用於（yú）製備（bèi）無定形固體分（fèn）散體的噴霧幹燥用混合溶劑
CN117396191A 用於製備無定形固體分（fèn）散體的噴霧幹燥用混合（hé）溶劑（jì） 審中-實（shí）審 0用於製備無定形（xíng）固體分散體的噴霧幹燥用（yòng）混合溶劑
公開(公告)號：CN117396191A
公開(公告)日（rì）：2024-01-12
申請號：CN202280038541.6
申請日：2022-06-08
申（shēn）請人： 隆薩本德公司
發明人 ： 沃倫·米勒 , 莫（mò）利·亞當 , 邁克爾·摩根 , 約（yuē）翰·鮑（bào）曼
[0001] 本發明公開了一種用於（yú）製備包含（hán）活性劑(諸如活性藥物成分API)和分散體聚合（hé）物的噴霧幹燥的無定形固體分散體的方法，其中噴（pēn）霧幹（gàn）燥用活性劑和分散（sàn）體（tǐ）聚合物在溶劑中（zhōng）的溶液進行，該溶（róng）劑包含C1‑2烷醇與C1‑2羧酸C1‑2烷基酯以（yǐ）及任選的水的混合物。
背景技術
[0002] 包含活性藥物成分API和分散體聚合（hé）物的噴霧幹燥的（de）無定形（xíng）固體分散體通常通過將分散體聚合物和API溶解於揮（huī）發性溶劑(諸如甲醇或丙酮)中，然後噴霧幹燥來製（zhì）備。在API在（zài）噴霧（wù）幹燥溶劑（jì）中具（jù）有有限溶解（jiě）度（dù）(室溫（wēn）下大約<4wt％)的情況下（xià），可將（jiāng）API懸浮液（yè）加熱至低於或高於溶劑的環境壓力沸點的溫度，這稱為“熱噴霧幹燥法”，得到API的較高溶解濃度。在一些情況下，即使較高的溫（wēn）度也不能得到對於噴霧幹燥法（fǎ）具有經濟性的足夠API濃度，或引起其它問題，諸（zhū）如API的化學降解，或具有API在熱交換器中不（bú）完全溶解的風險（xiǎn）。替代地，非優（yōu）選的（de）揮發性溶劑可以提供增加的API溶解度，但是這些溶劑具有使它們不太合（hé）乎（hū）需要的其它缺點，例如高成（chéng）本、毒性、差的設備相容性、差的商業可（kě）得性、高處理成本、消除到足夠低的水平（píng）的挑戰、更高的粘度。
[0003] WO 2019/220282 A1在實例1中公開了埃羅替尼和分散體聚（jù）合（hé）物（wù）(PMMAMA或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯H級)在甲醇中的溶液的噴（pēn）霧幹燥以提供噴霧幹燥的分散體。
[0004] 需要一種用於製備活性劑和分散體聚合物的噴霧幹燥的固體分散體的方法，該方法允許在適度溫度(即低於環境壓力沸點的溫度)下以足夠高的濃（nóng）度將API溶於易加工的噴霧幹燥溶劑中以實現噴霧幹燥（zào）的無定形固體分散體的經濟產量。無定形固體分（fèn）散（sàn）體應在較長的時間（jiān）段內保持穩定（dìng）。
[0005] 發現C1‑2烷醇與C1‑2羧酸C1‑2烷基酯（zhǐ）的混（hún）合物顯示出協同(也稱為非線性)溶解行為，即，與根據純溶劑的溶解度通過線性外推得到的單獨溶劑的相應重量平（píng）均值下的（de）預期溶解度相比，混合物（wù）提供了更高的溶（róng）解度，並且可以在此類噴（pēn）霧幹燥（zào）方法中用作混合溶劑。該協同行為是（shì）出乎意（yì）料的。此外，與溶劑諸如二氯甲烷(DCM)、四（sì）氫呋喃(THF)和N‑甲基‑2‑吡咯烷酮(NMP)相比，單獨的C1‑2烷醇和（hé）C1‑2羧（suō）酸C1‑2烷基酯（zhǐ）均被不良溶劑，但兩者均被視為非常適合噴（pēn）霧幹燥的溶劑，因此當將這（zhè）兩種溶劑作為混合物使（shǐ）用時，溶解度的（de）協同增加允許噴霧溶（róng）液中包含更高濃度的活性劑。與用較低固體含（hán）量的噴（pēn）霧溶液可實現的製造產（chǎn）量（liàng）和顆粒特性相比，增加的活性劑溶解度給（gěi）出了更高的製（zhì）造產量，以及可能更好的噴霧幹燥（zào）的顆粒特性（xìng）。
[0006] 另一個優勢在於，這兩（liǎng）種溶劑可與水混合以提供（gòng）三元混（hún）合物，並且這兩種溶劑與水的這種水性三元混合物仍然提供溶解度的協同增加，從而還可以使用分（fèn）散體聚合物諸如HPMC(其通常需要存在一些水以便溶解於有機溶（róng）劑中)。三元混合物（wù）的協同行為也是出乎意（yì）料的，因（yīn）為單獨的水通常被視為比任何C1‑2醇和C1‑2羧酸C1‑2烷基酯更差的溶劑。
[0007] 本說明書中（zhōng）使用的縮寫和定義（yì）
[0008] 活性劑 如本文所（suǒ）用，術語“活性劑”是指對哺乳動物(包括但不限於人)施加所需生理效應的組分。同義術語包括“活性（xìng）成分（fèn）”、“活性（xìng）物質”、“活性組分”、“活性藥物成分（fèn）”和“藥物”。
[0009] 無定形 基本上非結晶。無定形固體缺乏明確（què）的晶體結構（gòu）和明（míng）確的熔（róng）點；相反，無（wú）定形固體在一定溫度範圍內逐漸熔化。
[0010] API 活性藥（yào）物成分
[0011] ASD 無定形固體分散體
[0012] 分散體 其中顆粒分布在不同組合物的連續相中的係統。固體分散體是其中至少一種固體組（zǔ）分分布在另（lìng）一種固體組分中的係統（tǒng）。
[0013] eq 當量
[0014] HPMCAS 醋酸琥珀酸羥（qiǎng）丙（bǐng）基甲基纖維素，醋酸琥珀酸羥丙甲纖維素，CAS 71138‑97‑1
[0015] PVPVA 乙（yǐ）烯吡咯烷酮‑醋酸乙（yǐ）烯酯共聚物
[0016] PXRD X射線粉末（mò）衍射
[0017] RH 相對濕度
[0018] RT 室溫，就本發明而言，RT是指20℃至（zhì）25℃的溫度
[0019] 溶解度 本文以（yǐ）wt％為單位（wèi）所述的溶解度意指單位重量溶劑中（zhōng）溶解的物質的重量；
[0020] 本文中以mg/ml或（huò）mg/g表示的溶解度是指每毫升或每毫克溶劑中（zhōng）溶解物質的毫克數；
[0021] 本文中的任何溶解度均在（zài）如（rú）本文（wén）所定義的（de）室溫(典型值為25℃)下確定；
[0022] 如果沒有另外明確說明。
[0023] 溶解 使可溶或增加溶解度。
[0024] 溶液 由（yóu）兩種或多種物質組成的均勻混合物。溶質(次要組分)溶解在溶劑（jì）(主要（yào）組（zǔ）分)中。與懸浮（fú）液相反，光穿過溶液時不會被溶質顆粒散（sàn）射。
[0025] 噴霧溶液 如本文所用，術語“噴霧溶液”是指通過將活（huó）性劑和分散體聚合物溶解於溶劑和一定量（liàng）的氨中所形成的流（liú）體（tǐ）。在活性劑的情況下，術語“溶解”具有常（cháng）規含義，表示活性劑在與溶劑和一定量的氨（ān）混合時已進入溶液。就分散聚合物而言，術語“溶解”可以（yǐ）采用更廣泛的定義。對於一些分（fèn）散體聚合物，術語“溶（róng）解”可以指分散體聚合物已（yǐ）經進入溶液並且已經在常規意（yì）義上溶（róng）解，或者它可以指分散體聚合（hé）物被溶劑分散或高度溶脹，使得其表現得好像它是“在溶液中”，或者它可以意味著一部分分散體聚合物分子在溶液中並且剩餘的分散體聚合（hé）物分（fèn）子被溶劑分（fèn）散或高度溶脹。可以使用任何合適的技術來確定活性劑和分散聚合物是否溶解。示（shì）例包括動態或靜態光散射分析、濁度分析和目視觀察。
[0026] wt％ 重量％
