技術領（lǐng）域
[0001] 本發明涉及多糖特別是透明質酸或其鹽的噴霧幹燥（zào）。
背景技術（shù）

[0002] 透明質（zhì）酸（suān）（HA）是一種天（tiān）然的線性碳水化合物聚合物，屬於非硫（liú）酸化糖胺聚糖類。其由β-1,3-N-乙（yǐ）酰葡糖胺和β-1,4-葡糖醛酸重複二糖單元組成，分子量（MW）達10MDa。

申請日：2012-05-29
申請人： 諾維信生物製藥丹麥（mài）公司
發明人 ： K.特梅拉斯 , P.巴赫
IPC分類號（hào）： C08B37/00 , B01D1/18 , C08L5/08
CPC分類號： A61K31/728 , C08B37/0072 , C08L5/08

HA見於透明軟骨（gǔ）、滑膜關節液和皮（pí）膚（fū）組織包括表皮和真皮層。
[0003] HA可提取自天然組織，包（bāo）括脊椎動物（wù）的結締組織、人臍帶和雞冠。然而，現今優選通過微生物方法製備透明（míng）質酸，從而使傳播傳染性病原體的潛在（zài）風險（xiǎn）最小化，並提升產品一致性、質量和（hé）可得性（US6,951,743）。
[0004] 已（yǐ）鑒定HA在人體中的多（duō）種作用。它在生物有機體中發揮著重要作用，作為很多組織（如皮膚、腱、肌肉和軟骨）的細胞的機械支撐。HA參與關鍵（jiàn）生物過程，如組織潤燥（moistening of tissue）以及潤滑。還猜測它在（zài）眾多生理（lǐ）功能如粘附、細胞運動、癌症、血管發生和傷口愈合中發揮作用（yòng）。
[0005] 由於HA獨特的物理和生物性質（包括粘彈性、生物相容性和生（shēng）物可降解性），HA在大（dà）範圍的化妝品、眼科（kē）學、風濕病學、藥物和基因傳（chuán）遞、傷口愈合和組織工程學的當前和開發應用中得以采用。
[0006] WO05/116531描（miáo）述（shù）了一（yī）種噴霧幹燥透明（míng）質酸的方法（分子量為800kDa-參見實施例6）。
[0007] 在對（duì）分子量（liàng）比約1200kDa更高的透（tòu）明質酸進行噴霧幹燥時，可能出現明顯的分子量損失。
發明（míng）內容
[0008] 本發（fā）明涉（shè）及對高分子量透明質酸進行噴霧幹燥的（de）方法。該方法包括：
[0009] a）將透明質酸噴霧幹燥（zào），其中噴霧幹燥（zào）器進（jìn）料中的透明質酸的濃度在（zài）3.5g/l至7.0g/l的範（fàn）圍內；
[0010] b）使噴霧幹燥器進料的溫度在0℃至100℃的範（fàn）圍內（nèi）；且，
[0011] 其中噴霧幹燥（zào）器進料中的（de）透明質酸的分子量≥1200kDa。
[0012] 本發明的方（fāng）法降低了經噴霧幹燥的透明質酸產品的分子量損失。
具體（tǐ）實施方式
[0013] 本發明涉及對高分（fèn）子量透明質酸進行噴霧幹燥（zào）的方法。
[0014] 透明質酸
[0015] “透明質酸”是（shì）一種多糖，在本文中定義為由N-乙酰葡（pú）糖胺（GlcNAc）及葡糖（táng）醛酸（GlcUA）的重複二糖單元組（zǔ）成的非硫酸化糖胺聚糖，其通過交替的β-1,4和β-1,3糖苷鍵連接在一起。透明質酸也被稱作透明（míng）質烷（hyaluronan）、透（tòu）明質酸鹽（hyaluronate）或HA。術語透明質烷和透明質酸在本文中可以互換使（shǐ）用。
[0016] 雞冠是透明質烷的重要商業來源。微生物是另（lìng）外可選的來源。美（měi）國專利第4,801,539號公（gōng）開了一種製備透明質酸的發酵方法，其包含獸疫鏈球菌（Streptococcus zooepidemicus）的菌株（zhū）。WO03/054163公開了一種製備透明質酸的（de）發酵方法，其包含（hán）芽孢杆菌（Bacillus）宿主。
[0017] 透明質烷合酶被描述為來自脊椎動物、細菌（jun1）病原（yuán）體和藻類病毒（DeAngelis,P.L.,1999,Cell.Mol.Life Sci.56:670-682）。WO99/23227公 開 了 來 自 似 馬 鏈 球 菌（Streptococcus equisimilis）的I組透明質酸鹽合酶。WO99/51265和WO00/27437描（miáo）述了來自多殺性巴氏杆菌（Pasturella multocida）的II組透（tòu）明質酸（suān）鹽合酶。Ferretti等人公開了釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes）的（de）透明質烷合酶操（cāo）縱子，其由三個基因hasA、hasB和hasC組成，分別（bié）編碼透（tòu）明（míng）質酸鹽合酶、UDP葡萄糖脫氫酶和UDP葡萄糖焦磷酸（suān）化酶，（Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98,4658-4663,2001）。WO99/51265描（miáo）述了具有似馬鏈球菌透明質烷合酶的編碼區的核酸片段。
[0018] 由於重組芽孢杆菌細胞的透明質烷（wán）直接表達至培養基中，可使用簡單的方法從培養基中分離透明質烷。首先（xiān），從培養基中物理去除芽孢（bāo）杆菌細胞和細胞碎片。如果（guǒ）期（qī）望，首先可將培養基稀釋，以降低（dī）培養基的粘性。用於從培養基（jī）去（qù）除細胞的（de）許多方法對於本領域（yù）技術人員是已知的，例（lì）如離心（xīn）和微濾（microfiltration）。如（rú）果（guǒ）期望，然後可將剩餘的上清液過（guò）濾，例如通過超濾，以濃（nóng）縮透明質烷（wán）並從中去除小分子汙染物。去除細胞和細胞碎片之後，通過已知機製（zhì）從培養基簡單沉澱透明（míng）質烷。鹽、醇或鹽和醇的組合可用於從（cóng）濾液沉澱透明質烷（wán）。
[0019] 可以通過使用例如本（běn）發明的噴霧幹燥法從任何溶液幹燥透（tòu）明質（zhì）烷，例如從濾液或從再溶解的溶液中幹燥透（tòu）明質烷。
[0020] 宿主細胞
[0021] 優選的（de）實施方式涉及（jí）第一方麵的產品，其中以重（chóng）組方（fāng）式生產透明質酸或其鹽，優選通過革（gé）蘭氏（shì）陽性細菌或宿主細胞生產，更優選通過芽孢（bāo）杆菌屬的（de）細菌生產。
[0022] 宿（xiǔ）主細胞可以是任何適合於透明質酸重組生產的芽孢（bāo）杆菌細胞。芽（yá）孢杆菌宿主細胞可以是野生型芽孢杆菌細胞或其突變體。可在本發明的實踐中（zhōng）使（shǐ）用的芽（yá）孢杆菌細胞包括但不限於，Bacillus agaraderhens、嗜堿芽（yá）孢杆菌（Bacillus alkalophilus）、解澱粉芽孢杆菌（jun1）（Bacillus amyloliquefaciens）、短芽孢杆菌（Bacillus brevis）、環（huán）狀芽胞杆菌（Bacillus circulans）、克勞氏芽孢杆（gǎn）菌（Bacillus clausii）、凝結芽孢杆菌（Bacillus coagulans）、堅（jiān）強芽孢杆菌（Bacillus firmus）、燦爛芽胞杆菌（Bacillus lautus）、遲緩芽孢杆菌（jun1）（Bacillus lentus）、地衣芽孢杆菌（Bacillus licheniformis）、巨大（dà）芽胞杆菌（Bacillus megaterium）、短小芽孢杆菌（Bacillus pumilus）、嗜熱脂肪芽孢杆菌（Bacillus stearothermophilus）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）和蘇雲金芽孢杆菌（Bacillus thuringiensis）細胞。WO98/22598中記載了特（tè）別適於重組表達（dá）的（de）突變（biàn）枯草芽孢杆菌細胞。無被囊的（de）（non-encapsulating）芽孢（bāo）杆（gǎn）菌屬細（xì）胞在（zài）本（běn）發明中（zhōng）是特別有用的（de）。
[0023] 在優選實施方式中，芽孢杆菌屬宿主細胞（bāo）是解澱粉（fěn）芽孢杆菌、克勞氏（shì）芽孢杆菌、遲緩芽孢杆菌、地衣芽孢杆（gǎn）菌、嗜（shì）熱脂肪（fáng）芽孢杆菌或枯草芽孢杆菌細胞。
[0024] 生產
[0025] 在本發明的方法中，使用本領（lǐng）域已知的方法在適合於生產透明質酸的營養培養基中培養細胞（如鏈球菌（jun1）屬）或（huò）宿主細胞（如芽孢杆菌屬）。
[0026] 例如，可在實驗室或工業發酵罐中通過搖瓶培養、小規模或大規模發酵（包括連（lián）續發酵、分批發酵、分批（pī）補料發酵或固態發酵）來培養細胞。
[0027] 使（shǐ）用本領域已知的步驟在包含碳源、氮源和無機（jī）鹽的合適營養培養基（jī）中進行培養（yǎng）。合適的培養基可以從商（shāng）業供應商獲得（dé），或可以根（gēn）據已公開的組成（例如，在美（měi）國典型培養物保藏中心的目錄中）製備。
[0028] 可（kě）以按本（běn）領域已知的，例如使用改進的哢唑方法（Bitter and Muir,1962,Anal Biochem.4:330-334），來測定透明（míng）質酸的水平。
[0029] 分子量
[0030] 可（kě）以按本領域已知的來測定透明質酸的平均（jun1）分（fèn）子量。
[0031] 特別地，可以使用本（běn）領（lǐng）域的標（biāo）準方法測定透明質酸的平均分子（zǐ）量，例如由Ueno等 ,1988,Chem.Pharm.Bull.36,4971-4975;Wyatt,1993,Anal.Chim.Acta272:1-40； 和Wyatt Technologies,1999,“Light Scattering University DAWN Course Manual”和“DAWN EOS Manual”Wyatt Technology Corporation,Santa Barbara,California所描述的那些（xiē）方法。
[0032] 透明質酸的分子量（liàng）測定也可采用（yòng）GPC-RI-LS進行，其中透（tòu）明質酸的分子量測定采用GPC聯用示差RI和多角度光散射檢測器進行。
[0033] 在優選（xuǎn）的實施方式中，噴霧幹燥器進料中的透明質酸的分子量為至少1200kDa；特別地，噴霧幹燥器進（jìn）料中的透明質酸的分子量在1200kDa至（zhì）10,000kDa的範圍內；優選噴霧幹燥器進（jìn）料中的（de）透明質酸（suān）的分子量在1200kDa至9,500kDa的範圍內；更優選噴霧幹燥器進料中的透明質酸的分子量在（zài）1200kDa至（zhì）9,000kDa的範（fàn）圍內；更優選（xuǎn）噴（pēn）霧幹燥器進料中的透明質酸的分子量在1200kDa至8,500kDa的範圍內（nèi）；更優選（xuǎn）噴霧幹燥器進料中（zhōng）的透明質酸（suān）的分子量在（zài）1200kDa至8,000kDa的範圍內；更優選（xuǎn）噴霧幹燥器（qì）進料中的（de）透明質酸的分子量在1200kDa至7,500kDa的範圍（wéi）內；更優選噴霧幹（gàn）燥器進料中的透明（míng）質酸的分（fèn）子量在
1200kDa至（zhì）7,000kDa的範圍內；更優選噴霧（wù）幹燥器進料中的（de）透明質酸的分子量在1200kDa至6,500kDa的範圍內；更優選噴（pēn）霧幹燥器（qì）進料中（zhōng）的透明質酸的分子量（liàng）在1200kDa至
6,000kDa的範圍內；更優選噴霧幹燥器進料中的透明質酸的分子量在1200kDa至5,500kDa的範圍內；更優選噴霧幹燥器（qì）進料中的透明質酸的分子量在1200kDa至5,000kDa的範圍內；更優選（xuǎn）噴霧幹燥器進料中的透明質酸的分（fèn）子（zǐ）量在1200kDa至4,500kDa的範圍內；更（gèng）優選噴霧幹燥器進料（liào）中的（de）透明質酸的分子量在1200kDa至4,000kDa的範圍（wéi）內；更優（yōu）選噴霧幹燥器進料中的（de）透（tòu）明質（zhì）酸的分子量在1200kDa至3,500kDa的範圍內；更優選噴霧幹燥器進料中（zhōng）的透（tòu）明質酸的分子量在1200kDa至3,000kDa的範圍內；更優（yōu）選噴霧幹燥器進（jìn）料中（zhōng）的透明質酸的分子量在1200kDa至2,900kDa的範（fàn）圍內；更優選噴霧幹燥器（qì）進（jìn）料中的透（tòu）明（míng）質酸的分子量在1200kDa至2,800kDa的範圍內；更優選噴（pēn）霧幹燥器進料中的透明質（zhì）酸的分子（zǐ）量在（zài）
1200kDa至（zhì）2,700kDa的範圍內；更優選噴霧幹（gàn）燥器（qì）進料中的透明質酸的分子（zǐ）量在1200kDa至2,600kDa的（de）範圍內；更優選噴霧幹燥器進料中的透明質酸（suān）的分子量在1200kDa至
2,500kDa的範圍內；更優（yōu）選噴霧幹燥器進料中的透明質酸的分子量在1200kDa至2,400kDa的範圍內；更優選噴霧幹燥器進料中的透明質（zhì）酸的分子量（liàng）在1200kDa至2,300kDa的範圍內；特別地，噴霧幹燥器進料中的透明質酸的分子量在1200kDa至2,200kDa的範圍內。
[0034] 在優選的實施方（fāng）式中，噴霧幹燥過程中（zhōng）透明質（zhì）酸的分子量損失低於15%；例如，噴霧幹燥過程中透明質酸的分子量損失低於14%；噴霧幹（gàn）燥過程中透明質酸的分子量損失低（dī）於13%；噴霧幹（gàn）燥過程中透明質酸的分子量損失低於12%；噴霧幹燥過程中透明質（zhì）酸的分子量損失低於11%；噴霧幹燥過（guò）程中透明質酸的分子量損失（shī）低於10%；噴霧幹燥過程中透明質酸的分子量損失低於9%；噴霧幹（gàn）燥過程（chéng）中透明質酸的分子（zǐ）量損失低於8%；噴霧（wù）幹燥過程中透明質酸的分子量損失低於7%；噴霧幹燥過程中透明質酸的分子量損失低於6%；特別地，噴（pēn）霧（wù）幹燥過程（chéng）中透明質酸（suān）的分子量損失低於5%。
[0035] HA鹽
[0036] 優選的實施方式涉及包括透明質酸的鹽的產品；特別是包含透明質酸（suān）的無（wú）機鹽的產品；優選包括透明質酸鈉、透明質酸鉀、透明質酸銨、透明質酸鈣、透明質酸鎂（měi）、透明質酸鋅或（huò）透（tòu）明質酸鈷（gǔ）的產品。
[0037] 衍（yǎn）生化的HA
[0038] 根據本發（fā）明進行（háng）噴（pēn）霧（wù）幹燥的（de）透明質酸可以如本領域已知的進行（háng）衍生化或修飾。
[0039] HA可以以（yǐ）多種不同方式進行衍生化或修飾，例如，如在WO2007/033677中（zhōng）所描述的，其中透明質酸（HA）可與芳基或烷基琥（hǔ）珀酸酐（ASA）反應，產生包括n個重複單元且在（zài）pH8-9下具有結（jié）構通式（I）的芳基/烷基琥珀酸酐HA衍生物：
[0040]
[0041] 其中在（zài）至少一（yī）個重複單元中，R1、R2、R3、R4中的一個或多個包括在pH8-9下具有結構通式（II）的酯鍵合的（de）烷基/芳基琥珀酸，否則R1、R2、R3、R4為（wéi）羥基OH：
[0042]
[0043] 其中（zhōng）R5、R6、R7、R8中的至少一個包（bāo）括烷基或芳基，否則R5、R6、R7、R8是氫原子（zǐ）H，其中標（biāo）記“酯”的氧參與與結構（I）形成的酯鍵。
[0044] 可以如WO2007/106738中所記載的（de）對HA進行衍生化或修飾，其中按以下（xià）方（fāng）式製備丙烯酸酯化（acrylated）的透明（míng）質酸：
[0045] （a）製備包含透明質酸的pH為7～11的水性液體；
[0046] （b）製備包含丙烯酰氯和二氯甲烷/乙醚的（de）有（yǒu）機液；和
[0047] （c）將（b）的有機液與（a）的水性液體混合（hé），其中pH維（wéi）持在7～11。
[0048] 丙烯酸酯化的透明質酸產物具有以下（xià）結構：
[0049]
[0050] 其中（zhōng）R1選自氫、甲基、氯和COCl，R2選自氫、甲基、苯（běn）基、氯、2-氯苯基、COCl和CH2COCl，R3選自氫（qīng）、甲基、氯、4-硝基苯基、3-三氟甲基苯基和苯乙烯基部分（fèn）。
[0051] 噴霧幹燥器進料
[0052] 噴霧幹燥器進料中的透明質酸的濃度應在3.5g/l～7.0g/l的範圍內；例（lì）如，在3.6g/l～7.0g/l的（de）範圍內；在3.7g/l～7.0g/l的範圍內；在（zài）3.8g/l～7.0g/l的範圍內；在3.9g/l～7.0g/l的範圍內；在4.0g/l～7.0g/l的範圍內；在4.0g/l～6.9g/l的範圍內；在4.0g/l～6.8g/l的（de）範圍內；在4.0g/l～6.7g/l的範圍內；在4.0g/l～6.6g/l的範圍內；在4.0g/l～6.5g/l的範圍內（nèi）；在4.0g/l～6.4g/l的範圍內；在（zài）4.0g/l～
6.3g/l的範圍內；在（zài）4.0g/l～6.2g/l的範圍內；在4.0g/l～6.1g/l的範圍內；特別地，在4.0g/l～6.0g/l的範圍內。
[0053] 其他成（chéng）分
[0054] 在根據本發明的（de）一（yī）個實施方式中，包含（hán）透明質酸的進料還可包含其他成分，例如活性成（chéng）分和/或賦形劑。
[0055] 可用於本發明（míng）的活性成分或藥理學活性物質的（de）非限製性（xìng）實例包括（kuò）蛋白質和/或肽（tài）藥物。
[0056] 蛋白（bái）質和/或肽藥（yào）物的實例為，人生（shēng）長激素、牛生長激素、豬生長（zhǎng）激素、生（shēng）長激素釋放激素（sù）/肽、粒細（xì）胞-集落（luò）刺激因子、粒細胞巨噬細胞-集落刺激因子、巨噬細胞-集落刺激因子、紅細胞生成素（sù）、骨形態發生蛋白、幹擾素或其衍生物、胰島素或其衍生物、心房肽激素III（atriopeptin-III）、單（dān）克隆抗體（tǐ）、腫瘤（liú）壞死因（yīn）子、巨噬細胞活化因子、白介素、腫瘤變性因子（tumor degenerating factor）、胰（yí）島素（sù）樣生（shēng）長因子、表皮生長因子、組織纖溶酶（méi）原激活（huó）物、因子IIV、因子IIIV和尿激（jī）酶。
[0057] 根據本（běn）發（fā）明可以例如出於穩定活性成分的目的包括賦形劑，這些賦形劑（jì）可包括蛋白質，例如白蛋（dàn）白或明（míng）膠；氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、穀氨（ān）酸、精氨酸、賴氨酸及（jí）其鹽；碳水（shuǐ）化（huà）合物如葡（pú）萄糖、乳糖、木糖（táng）、半乳糖、果糖、麥芽糖、蔗糖（táng）、葡聚（jù）糖、甘露醇、山（shān）梨糖醇、海藻糖和硫酸軟骨素；無機鹽（yán）如（rú）磷酸鹽；表麵活性劑如 （ICI）、聚乙二（èr）醇及其混合物。
[0058] 噴霧幹燥（zào）
[0059] 噴霧幹燥涉及將液體進料霧化成液滴噴霧以（yǐ）及在幹燥室中（zhōng）使液滴與熱空氣接觸（chù）。通過旋轉（輪）霧化器或噴嘴霧化器產生噴霧。
[0060] 根據霧化原理，液滴（dī）大小通（tōng）常在10～100微米的範圍內。有（yǒu）兩種主要類型的噴嘴：高壓單（dān）流體噴嘴（50～500巴）和雙（shuāng）流體噴（pēn）嘴：第（dì）一流體是要幹燥的液體，第二流體是壓縮氣（qì）體（一般是2～7巴的空氣）。
[0061] 從（cóng）液滴蒸發水分並形成幹燥顆粒在受控（kòng）的溫度和氣流條件（jiàn）下（xià）進行。粉末不斷從幹燥室排出。根據目標產品的幹燥特性來選擇（zé）操作條件。
[0062] 根據本發明（míng），可以使（shǐ）用本領域已知的任何噴霧幹燥器，但在本方（fāng）法的一個實施方式中，使用雙（shuāng）流（liú）體噴嘴（TFN）或旋轉式霧化（huà）器進行噴霧幹燥步驟。
[0063] 可使用100℃至200℃的進口溫度進行噴霧幹燥；優選120℃至200℃的進口溫度；特別是（shì）140℃至200℃的進口溫度（dù）。
[0064] 可使用40℃至95℃的出口溫度進行噴霧幹燥；優選50℃至94℃的出口溫度；優選60℃至（zhì）94℃的出口（kǒu）溫度；特別是70℃至93℃的出口溫（wēn）度。
[0065] 可使用0℃至100℃的進料溫度進行噴霧（wù）幹燥；例（lì）如1℃至100℃的進料溫度；2℃至100℃的進料溫度；3℃至100℃的進料溫度；4℃至100℃的進料溫度；5℃至100℃的進料溫度；6℃至（zhì）100℃的進（jìn）料溫（wēn）度；7℃至100℃的進料溫度；8℃至100℃的進料溫度；9℃至100℃的進料溫度；10℃至100℃的進料溫度；11℃至100℃的進料溫度；12℃至100℃的進料溫度；13℃至100℃的進料溫度；14℃至100℃的進（jìn）料溫度；15℃至100℃的進料（liào）溫度；16℃至100℃的進料溫度（dù）；17℃至100℃的進料溫度；18℃至100℃的進料溫度；19℃至100℃的進料溫度；20℃至100℃的（de）進料溫（wēn）度；21℃至100℃的進料溫度；22℃至100℃的（de）進料溫度；23℃至100℃的進料溫度；24℃至（zhì）100℃的進（jìn）料溫度；25℃至100℃的進料溫度；26℃至100℃的進（jìn）料溫度；27℃至100℃的進料溫度（dù）；28℃至100℃的進料溫度；29℃至100℃的進料溫度；30℃至100℃的進料溫度；31℃至100℃的進（jìn）料溫度；32℃至100℃的進（jìn）料溫度；33℃至100℃的進料溫度；34℃至100℃的進料溫度；35℃至100℃的進料溫度；36℃至100℃的進料（liào）溫度；37℃至100℃的進料溫度；38℃至100℃的進料溫度（dù）；39℃至100℃的進料溫度；40℃至100℃的進（jìn）料溫度；41℃至100℃的進料溫度；42℃至100℃的進料溫度（dù）；43℃至（zhì）100℃的進料溫度；44℃至100℃的進料溫度；45℃至100℃的進料溫度；46℃至（zhì）100℃的進料溫度；47℃至100℃的進料溫度；48℃至100℃的進料溫度（dù）；49℃至100℃的進料溫（wēn）度；50℃至100℃的進料溫度；51℃至（zhì）100℃的進料溫度；52℃至100℃的進料溫度；53℃至100℃的進料溫度（dù）；54℃至100℃的進料溫度；55℃至100℃的進料（liào）溫（wēn）度；56℃至100℃的進料溫度；57℃至100℃的進（jìn）料溫度；58℃至100℃的進料溫度；59℃至（zhì）100℃的（de）進料（liào）溫度（dù）；60℃至100℃的進料溫度；61℃至100℃的進料溫（wēn）度；62℃至100℃的進料溫度（dù）；63℃至100℃的進料（liào）溫度；64℃至100℃的進料溫度；65℃至100℃的進（jìn）料溫度；66℃至100℃的進料溫（wēn）度；67℃至100℃的（de）進料溫度；68℃至100℃的進料溫度；69℃至100℃的進料溫度；70℃至100℃的進料（liào）溫度；特別是（shì）70℃至99℃的進料溫度（dù）。
[0066] 噴（pēn）嘴空氣溫度通常會在10℃至100℃；特別是在20℃至（zhì）90℃。
[0067] 旋轉式霧化（huà）器的圓周速度通常會在50m/s至250m/s。
[0068] 根據本發明，可（kě）便利地（dì）通過噴霧幹燥先產生幹燥（zào）細粉。然後可在流（liú）化床和（hé）液體粘合劑中將所述細粉液化，例（lì）如將水噴到設備上形成附聚物。
[0069] 實施例
[0070] 實施例1
[0071] 使用進料中（zhōng）透明（míng）質酸（HA）濃度（dù）、進（jìn）料溫度及霧化（huà）原理的不同組合進行噴霧（wù）幹燥。
[0072] 以HA濃度、進料溫度和霧化原理（外部TFN或旋轉式（shì）霧化器）的不同（tóng）組（zǔ）合在小（xiǎo）中（zhōng）試規模噴霧幹燥器（Minor pilot scale spray dryer，MM）中來運行HA。所有實驗均在GEA移動型小中試規模噴霧幹燥器（MM）上進行。
[0073] 測量以下參數：送至噴霧幹燥器的進料中的HA分子量（MW），產品中的HA分子量以及粒徑（jìng）分布（PSD）。
[0074] 所有實驗均以195℃的幹燥室進口溫度（Tin）、85℃的出口溫度（Tout）和約80kg/h的幹燥氣流進行。
[0075] 表1總結了霧化原理為旋（xuán）轉噴霧的結果，表2總結了霧化原理為TFN的結果。
[0076] 表1.
[0077]
[0078] 表2.
[0079]
[0080] 產品無一表現出任何變色。
[0081] 對表1和表2結果的統計分析表明（míng），使用較高的進料HA濃度（dù）使噴霧幹燥過程中的分子量損失（shī）明顯降低。
[0082] 實（shí）施例2
[0083] 對不同分子量的透明質酸進行噴霧幹燥
[0084] 在裝備有外（wài）部雙流體噴（pēn）嘴（TFN）的中試規模流化噴霧幹燥器（FSD）上對不同批（pī）次的具有不同HA分子量（MW）和濃度的透明質酸（HA）的進料進行噴霧幹燥。
[0085] 表3概述了進料（liào）濃度（dù）、HA分子量和幹燥產品的HA分子（zǐ）量。
[0086] 所有（yǒu）批（pī）次以195℃的幹燥室進口溫度、89℃的空氣出口（kǒu）溫度（dù）和（hé）95℃的（de）進料溫度進行噴霧幹燥。
[0087] 產品無一（yī）表現出任何變色。
[0088] 表3.
[0089]
[0090] 實施例3
[0091] 使用進（jìn）料中透明質酸（HA）濃度、進料溫度及霧化原理的不同組合進行噴（pēn）霧（wù）幹燥。
[0092] 以HA濃度、進料溫度和（hé）霧化原理（外（wài）部TFN或旋轉式（shì）霧化器）的不同組（zǔ）合在小中試規模噴霧幹燥器中（zhōng）來運行HA。所有實驗（yàn）均在GEA移動型小中（zhōng）試規模噴霧幹燥器（MM）上進（jìn）行。
[0093] 測（cè）量以下參數：進料中的HA分子（zǐ）量（MW），產品中的HA分子量以（yǐ）及粒（lì）徑（jìng）分布（PSD）。
[0094] 所有實驗均以195℃的幹燥室進口溫度（Tin）、90℃的出口溫度（Tout）和約（yuē）80kg/h的幹（gàn）燥氣流進行。
[0095] 表4總結了該結果：