在最近的幾十年裏，幹法製粒在製藥行（háng）業（yè）的發展（zhǎn）中日益受到關注（zhù）。技術改進（控製輥輪間隙、壓製均勻的條帶、顆粒的性質、改進（jìn）輥側的密封及抑（yì）製細顆粒）促（cù）進了幹法製粒（lì）日（rì）益普及。幹法製粒是（shì）一（yī）個連續的單元（yuán）操作，可以將一批分批進行生產，並以各種工（gōng）藝參數共同進行處理。就生產的簡單性而言，幹法製粒（DG）處於粉末直壓（DC）和濕法製粒（WG）之間，比（bǐ）濕法製粒工藝更簡單且不需要幹燥。

幹法製粒使用輥壓（RC）將鬆散的粉末壓製成（chéng）條帶，然後（hòu）粉碎製粒，能克服（fú）流動（dòng）性不好、物料分（fèn）層、混合不均（jun1）勻、物料（liào）遇（yù）水發粘等問題。幹法製粒具有（yǒu）高效（xiào）的處方（fāng）開發能力，並通過調節壓輥的速度、間隙尺寸、送料速度（dù）、輥壓、篩孔目數（shù）等可以在不同尺寸之間靈活轉換。但幹法（fǎ）製粒通常麵臨著多次製粒（lì）時可壓性損失和從實驗室/小試規模放大到商業規模困（kùn）難並且難以對條帶進行表征（zhēng）等挑戰，也有（yǒu）甚至被發補而對（duì）可壓性損失以及多次製粒對溶（róng）出曲線的影響進行研究（jiū）。本文就幹法製粒時（shí）可壓性（xìng）損失機製和條帶表征進行討論。

可壓性損失機製

已有（yǒu）不少研究者對可壓性損失的機製進行了研究，幹法製粒（lì）可壓性損失可以從粘結麵積（bonding area，BA）和粘結強度（dù）（bonding strength，BS）兩方麵解（jiě）釋。BA和BS之間相互作用，決定了片劑的抗（kàng）張（zhāng）強度。製得的顆粒有較大的BA和BS對於片劑（jì）而言是有利（lì）的。任（rèn）何影（yǐng）響BA或BS的因素都會影響（xiǎng）顆粒的粉體學性質而影響可成片性。

對於發生塑性（xìng）形變的輔料，影（yǐng）響BA和（hé）BS的因素有潤（rùn）滑劑、顆粒的尺寸（cùn）、顆粒的硬度以及輔料的性質（粒度、外形、空間結構）等。通常潤（rùn）滑劑加入方（fāng）式為內加和外加，不同方式使（shǐ）物料具有不（bú）同的性質，這在考察工藝和處方設計時（shí）應給予（yǔ）充分考慮和評估。通常若（ruò）非處理粉體時需（xū）要（如避免粘輥）加入潤滑劑，則不建（jiàn）議內加潤滑劑。與外加潤滑劑相比，內加潤滑劑對可壓性產生的不利影響更加明顯（xiǎn）。

加入潤滑劑後的混合時間會影響可壓性，如加入硬脂酸鎂後混合時間過長（zhǎng）會引起過混合現象，引起可壓性降低（dī）。一些潤滑劑可以顯著影（yǐng）響片劑的抗張強度，潤滑劑的（de）不同晶型（xíng）（如硬脂酸鎂的不（bú）同晶型）使其比表麵積不（bú）同而表現（xiàn）出不同的潤滑效率（lǜ），在不同程度上影響BS而影（yǐng）響可壓性。API的晶型（xíng）、形態、批間PSD差異、表麵粗糙程度等也會存在差異（yì），在（zài）不同程度上影響（xiǎng）可壓性。

對於脆性材料（liào）而言，輥壓製粒則不會顯著（zhe）降低物（wù）料的可壓性，但（dàn）顆（kē）粒的硬度仍然很重要，脆性物料如甘露醇、噴霧幹燥的一水乳糖、無水磷酸氫鈣等。脆性材料在碾壓後製粒時更易形成新的斷麵，而具有相當合適的BA，因此可壓性損失較低。脆性材料（liào）與塑性材料比值較高的處方進行幹（gàn）法製（zhì）粒時可壓（yā）性損失速率也（yě）會（huì）降低。

幹法製粒因設備使用時間長了旁路（lù）密（mì）封（fēng）性不好導（dǎo）致（zhì）漏粉較（jiào）多或（huò）一（yī）次所製得的顆粒率不滿足流動性要求，而會進行多次製粒。製粒次數會影響粉體的可壓性損（sǔn）失，以MCC為模型（xíng），進行（háng）多次製粒，第（dì）一次（cì）輥壓引起MCC可壓性損（sǔn）失最高（gāo），並在（zài）後麵（miàn）的（de）進一步輥壓中繼續降低，直到第（dì）5次輥壓時可壓性不再損失。當在生（shēng）產上進行（háng）多次輥壓製粒時，二次輥壓乃至多次輥壓會使物料出現“加工硬化”，即在反複輥（gǔn）壓時出現半透（tòu）明或類似微泛油光的條（tiáo）帶，這對可壓（yā）性是不利的，此時應該采取措施減輕“加工硬化”的現象，如降低輥壓、降低（dī）供料速度、或提高輥速等。

 

也有研究使用（yòng）“孔（kǒng）隙率”的概（gài）念去表（biǎo）征（zhēng）幹法製粒的顆粒或輥壓製得的條帶，研究發現孔隙率較高的顆粒在壓力作用下更易（yì）發生形變，這是因為高（gāo）孔隙率的（de）物料具有較大的BA。Herting和Kleinebudde研究了（le）MCC和茶堿二元混合物幹法製粒，二者（zhě）粒徑不同，製備出不（bú）同孔（kǒng）隙率的（de）條帶，加入潤滑劑在（zài）三種（zhǒng）不（bú）同壓力（lì）下壓片。觀察（chá）到幹法製粒可壓片性降低，其中（zhōng）孔隙率低的可壓片性損失較（jiào）高。

 

事實上輥輪施加的壓力並不是幹法製粒時的（de）實際輥壓，實際輥壓（yā）也不（bú）易於精確控製。因此需要使用某些參數對條帶進（jìn）行表（biǎo）征（zhēng），如密度、孔隙率、機（jī）械強度等，以便在不同型號、不同品牌的設備上或生產設備上通過（guò）不同的參數實現（xiàn）幹法製粒的重現性，解決放大時麵臨的參數（shù）不一致的挑戰。影響幹（gàn）法製粒的因素見圖1。以（yǐ）下（xià）因素參（cān）數相（xiàng）同或不同，製備的條帶（dài）性質相同即可解決放大所麵臨的挑戰。

 

條（tiáo）帶（dài）的表征

 

2.1脆性（ξ）

 

脆性（ξ）定義為脆性試驗中產生的細粉的分數，即脆碎度。計算公式如下：（Wb是樣品初始質量，Wa是脆性試驗（yàn）後大塊的質量）。

 

使用脆碎度測定儀測定條帶的脆性，如圖2a所示，將條帶（dài）30g切成30mm×30mm見方的小快，如圖2b所示，但脆性測試轉數和（hé）轉速與脆碎度測定參數不同，脆性（xìng）測試是以50rpm/min的速度轉500轉。測定後除去細粉，按照上式計算脆（cuì）碎度。每批樣品重複測定三次，並計算均值與（yǔ）標準偏差。此法可（kě）針對某一品（pǐn）種的物料特性並根據後續的多批次數據製定相應的內控標準。

2.2條帶的密度

《Quanlity by Design for NADAs: A Example for Immediate-Release Dosage Forms》一書中（zhōng）將條帶的密度定為產出物料（liào）的關鍵質量屬性，風險評估為中（zhōng）度。測定多批條帶密度的分布範圍在0.942-1.285g/cc之間。但此書（shū）中未提及（jí）條（tiáo）帶的（de）密度測定方式。條帶密度測定法見下文激光法測定孔隙率部（bù）分。條帶的密度測定的兩個參數-質量和體積，因條帶表（biǎo）麵（miàn）為（wéi）花紋形式、薄（báo）厚分布不均等問題，若沒有先進的儀器（qì）則測定條帶（dài）密度相對困難。筆者曾采用（yòng）阿基米德原理測定過條帶的密度，密度分布與《Quanlity by Design for NADAs: A Example for Immediate-Release Dosage Forms》一書中的（de）條帶密度（dù）分布範圍相近。測定方法如（rú）下：

 

1）截取條帶截段，吹去表麵粉體，精密稱定各條帶截段的（de）質量（liàng）m；

 

2）將固體石蠟熔化後將（jiāng）條（tiáo）帶截（jié）段置於熔化的石蠟中（zhōng），並迅速取出，晾涼（liáng）使石（shí）蠟緊（jǐn）密包（bāo）裹在條帶截段表麵，重複幾次，以確保石蠟能夠將條帶截段密封包裹，並精密稱定包裹物的總質量M；

 

3）將包裹物置於盛有一定體積的相對密度（dù）較（jiào）小的極性溶劑（如甲醇、乙（yǐ）腈等）的量桶中，記錄放（fàng）置前的體積V1和放置後（hòu）的體積V2。則條帶密度計算公（gōng）式如下。但筆者當時使用該法測定時的樣本量較少，引入的誤（wù）差相對較（jiào）大（dà）。

 

采用全自動包（bāo）裹密度測定分析（xī）儀（圖3）測定幹法製粒條帶的密度-此法高度準確、重現性好，條帶可以多次重（chóng）複測（cè）定，對樣品不存在破壞性，可（kě）以快速測定規則或不規則形（xíng）狀或（huò）尺（chǐ）寸的物（wù）體的包裹體積，從（cóng）而測定出物體的密度。具體步驟如下：將具有高（gāo）流動（dòng）性、包裹性細小剛性（xìng）球體（tǐ）置於圓柱形樣品池中，設定壓（yā）縮力，開始測定後設備逐漸壓縮樣品池中的球體（球體輕輕固結）直至壓力達到設定值，記錄位移S1；將稱重後的條帶與小球體（tǐ）一起加入樣品池中，細小球體能夠將帶狀物完全覆蓋，開始測定，直至壓力達到之（zhī）前的設定值，記錄位移S2；樣品體積V=S*（S1-S2），其（qí）中S為圓柱形樣品池（chí）的橫截麵積（jī）。從而測定出條帶的密度。

2.3孔隙率

Michael G. Herting和Peter Kleinebudde曾經測定過孔隙率去表征幹（gàn）法製粒（lì），公式如下：

其中dr為輥輪直徑（cm）；Wr為輥輪寬（kuān）度（cm）；Vr為輥（gǔn）速（rpm）；g為輥輪（lún）間（jiān）距（cm）；t為時間（min）；εribbon為條帶孔隙率（%）；mgran為顆粒的質量（g）；ρt為混合物的顆粒密度（g/cm3）。

Morten Allesø等人采用激光（guāng）法和油浸（jìn）法兩種方法測定了幹法製粒條帶的（de）孔隙率（lǜ）。激光法測定孔隙率：該法使用了兩個激光位移傳感器，能夠（gòu）測定激光傳感器到條帶的頂部和（hé）底部的距離。兩個激光傳感器之間的距離（lí）（U）是已知的，因此可以計算測量點處條帶厚度。圖4顯示了與測量厚度有關（guān）的距離參數（shù）。激（jī）光測定樣（yàng）品（pǐn）的厚度（T）見下麵公式：